STIMULATION OVARIENNE ET EFFETS INDÉSIRABLES POSSIBLES
Résumé :
La possibilité d'effets secondaires indésirables dus à la prise
de gonadotrophines (FSH) varie d'un sujet à l'autre.
La plupart de ces effets sont transitoires et cessent dès la
fin, ou à l’arrêt du traitement.
Tout effet indésirable majeur devra être mentionné au
médecin prescripteur pour savoir s'il y a lieu, ou pas, de
modifier ou d'interrompre le traitement.
Effets indésirables les plus fréquents :
- Réactions locales au site d'injection :
ecchymose, douleur, rougeur, gonflements et prurit.
- Céphalées
- Douleurs abdominales, Douleurs pelviennes,
- Syndrome d’Hyperstimulation ovarienne légère à modérée (SHSO)
- Irritabilité, prise de poids.
Effets indésirables peu fréquents:
- Gêne abdominale, constipation, diarrhée, nausées
- Troubles mammaires (tension mammaire, douleur et/ou congestion
et douleur du mamelon)
- Métrorragies (saignements), kyste ovarien, augmentation du
volume des ovaires, torsion ovarienne,
- Augmentation du volume de l'utérus, hémorragie vaginale
Effets indésirables rares:
- Syndrome d’Hyperstimulation ovarienne sévère (SHSO)
- Réactions d'hypersensibilité légères à sévères, voire choc
anaphylactiques
Effets indésirables très rares:
Thromboembolie
Cette liste n’est pas exhaustive. Pour en savoir plus, il est
donc recommandé de lire le prospectus qui accompagne chaque
médicament utilisé pour la stimulation ovarienne.
 Article scientifique :
Faut-il avoir peur
des PMA (Procréations Médicalement Assistées) ?
source : J. Belaisch-Allart- JM Mayenga- - JTA 1998
Les stimulations de l'ovulation avec l'hyperstimulation
qu'elles entraînent, les ponctions échoguidées sont-elle
anodines ou font-elle courir des risques aux femmes qui les
reçoivent ou aux enfants ainsi conçus?
Les inducteurs de l'ovulation, citrate de
clomifène, ou hMG sont utilisés depuis plus de 30 ans et leurs
effets adverses à court terme sont désormais bien connus, les
effets à moyen terme, sur les cycles suivants, sont également
définis, par contre les effets à long terme sont peu connus
malgré les travaux à priori rassurants de Lunenfeld qui
bénéficie d'un certain recul, ayant obtenu la première grossesse
après hMG en 1961.
Depuis l'ère des PMA, l'usage des inducteurs a augmenté et
surtout a changé de cible, les utilisatrices actuelles étant en
très grande majorité des patientes à ovulation normale chez
lesquelles les inducteurs sont administrés pour obtenir de
multiples follicules, tandis qu'à l'origine les utilisatrices
étaient des patientes anovulatoires; les taux d'oestrogènes
atteints dans l'un et l'autre cas n'ont donc rien à voir.
Cette hyperoestrogénie est par ailleurs compensée d'une part par
la sécrétion de progestérone des multiples corps jaunes induits,
et d'autre part par les progestatifs systématiquement
administrés dans tous les programmes de fécondation in vitro
(FIV).
LES EFFETS SECONDAIRES A COURS TERME
Les effets immédiats des inducteurs de l'ovulation sont bien
connus et ne prêtent guère à discussion. Sous citrate de
clomifène, on admet observer des bouffées de chaleur (10% des
cas), des nausées, des vomissements, une sensibilité mammaire (2
% des utilisatrices), des troubles de la vision (1,6 %) des
réactions cutanées (0,6 %) et des chutes réversibles des cheveux
(0,4 %).
Sous hMG, aucun effet extra-ovarien n'est rapporté, en dehors
d'exceptionnels cas d'allergie. Sous FSH, aucun effet extra
ovarien n'est rapporté sauf quelques réactions locales.
A ces effets immédiats il faut rajouter les effets à très court
terme : complications des ponctions échoguidées, kystes
fonctionnels, hyperstimulations ovariennes, grossesses
extra-utérines et grossesses multiples.
Complications liées aux ponctions échoguidées.
La douleur liée aux ponctions
n'est plus une complication vraie grâce à la possibilité
d'anesthésie générale brève par le midazolam (Hypnovel) le
propofol (Diprivan) et le fentanyl (Fentanyl).
Les complications infectieuses
liées aux ponctions échoguidées par voie vaginale sont rares 0,2
à 0,5 % par ponction mais non nulles et ont un effet adverse sur
les taux de grossesse ce qui a fait proposer de repousser le
transfert d'embryon à un autre cycle en cas d'infection
pelvienne post-ponction.
Bennet et al sur 2670 ponctions rapportent 18
infections pelviennes (0,6%) dont 9 sévères. Les examens
microbiologiques de ces cas suggèrent que la source la plus
fréquente d'infection est probablement l'inoculation directe de
germes vaginaux dans la cavité péritonéale par l'aiguille de
ponction.
L'usage quasi systématique d'antibiotique à titre prophylactique
dans les programmes de F.I.V. explique sans doute les très
faibles risques infectieux (8). Les autres complications liées
aux ponctions échoguidées sont les lésions viscérales et les
lésions vasculaires, avec l'expérience, ces complications sont
devenues rarissimes à la condition d'observer la plus grande
prudence lors des ponctions et de savoir parfois laisser en
place des follicules dont la ponction serait périlleuse.
Enfin des incidents anesthésiques ont été rapportés, ils doivent
être prévenus par une surveillance anesthésiologique pré per et
postopératoire quelle que soit le type d'anesthésie utilisée
générale, locale ou neuroleptanalgésie.
Bien que ces complications soient rares, il est fondamental que
les patientes en soient averties et connaissent la conduite à
tenir en cas de problèmes survenant après la tentative de F.I.V.
Complications liées à une contamination par le milieu de
culture.
En 1991, Van Os et al ont rapporté la contamination par le virus
de l'hépatite B de 79 femmes dans les 2 mois qui avaient suivi
leur FIV.
Ce risque est supprimé par l'utilisation
exclusive du sérum de la patiente et non plus de pool de sérum
ou de sérum de cordon pour enrichir les milieux de culture.
Les examens demandés désormais avant toute FIV
(au minimum: recherche des hépatites B et C, de la syphilis, du
sida et du virus HTLV1 et 2) renforcent cette sécurité virale.
Les kystes fonctionnels
En cours de F.I.V., les agonistes du GnRH induisent des
formations kystiques fonctionnelles, aussi bien en protocoles
longs, kystes observés en fin de désensibilisation, qu'en
protocoles courts avec une fréquence estimée entre 9 et 26 %.
Après stimulation de l'ovulation avec ou sans
analogues agonistes du GnRH, des kystes résiduels peuvent être
observés, obligeant parfois à repousser d'un cycle la
stimulation suivante.
Les hyperstimulations ovariennes
La fréquence exacte des hyperstimulations ovariennes après FIV.
est difficile à connaître. Elle est sous estimée dans le bilan
national français FIVNAT (0,5% sous agonistes en protocole long)
toutes les HSO n'étant probablement pas déclarées.
Shenker et Ezra dans une revue générale publiée
en 1994 estiment à 3 à 4 % le risque d'HSO moyenne et à 0,1 à
0,2 % le risque d'HSO sévère. Smitz et coll. ont retrouvé 0,6 %
d'HSO sévère dans leur programme F.I.V. utilisant des agonistes
en protocoles longs, et il est désormais admis que les HSO sont
plus fréquentes dans les programmes utilisant les
analogues-agonistes du GnRH.
L'étude multicentrique belge a défini les
caractéristiques des femmes les plus exposées au risque d'HSO :
il s'agit des patientes jeunes, présentant des troubles de
l'ovulation, nécessitant peu d'ampoules d'hMG pour leur
stimulation, produisant un grand nombre d'ovocytes fécondables
et ayant un taux de grossesses élevé.
L'HSO expose au risque de thrombose et de torsion d'annexe.
L'HSO sévère impose l'hospitalisation dans un service
expérimenté mais le meilleur traitement est le traitement
préventif, il repose sur un monitorage soigneux et précoce
associant dosages hormonaux et échographie folliculaire et sur
une stimulation de l'ovulation adaptée à chaque femme.
La présence de nombreux petits follicules à
l'échographie préliminaire en fin de désensibilisation est un
excellent facteur prédictif d'HSO et doit inciter à diminuer les
doses prévues d'hMG ou de FSH.
Aucune étude n'a d'ailleurs à ce jour prouvé de
différence significative entre les taux d'HSO après FSH ou après
hMG. En cas de risque d'HSO, plusieurs techniques ont été
proposées : réaliser le recueil ovocytaire mais surseoir au
transfert d'embryons en congelant tous les embryons ou plus
efficace, administrer un analogue retard et reprendre 20 à 25
jours plus tard la stimulation avec des doses moindres d'hMG ou
de FSH.
Les grossesses extra-utérines (GEU)
Sur les 16423 fiches grossesses reçues par FIVNAT de 1986 à
1994, 745 GEU sont recensées soit 4,5% des grossesses. Si on y
ajoute les 40 cas d'association grossesses extra et intra
utérines le pourcentage devient 4,8%.
En 1986 le pourcentage de GEU atteignait 7%, en
1995 il n'est plus que 4 %, cette baisse est probablement en
rapport avec la diminution de la proportion de FIV pour
indication tubaire et la quasi disparition de l'usage du citrate
de clomifène.
Les grossesses multiples
L'analyse FIVNAT des facteurs de risque des grossesses multiples
démontre que les risques sont liés dans l'ordre à un nombre
d'embryons transférés supérieur à 3, à l'origine masculine de
l'infécondité, à un taux de fécondation supérieur à 50% et à
l'age de la femme (20).
L'influence des inducteurs surtout associés aux
analogues-agonistes du GnRH s'explique donc par le nombre
d'embryons transférés. La politique de transfert adaptée (c'est
à dire avec choix du nombre d'embryons transférés en fonction du
cas de chaque patiente) actuellement pratiquée en France vise à
réduire la proportion de grossesses multiples, qui est passée de
29% des grossesses en 1992 à 25% en 1994.
LES EFFETS SECONDAIRES A MOYEN TERME
Les effets secondaires à moyen terme c'est à dire sur les mois
qui suivent les FIV ont été peu étudiés. Les PMA ont-elles un
effet sur les cycles suivants la tentative? Une enquête réalisée
en 1988 dans le centre F.I.V. de l'Hôpital BECLERE avait révélé
sur 242 patientes ayant renvoyé leur questionnaire que toutes
stimulations confondues, 12% des patientes se plaignaient d'une
prise de poids moyenne de 3,16 kg avec retour à la normale en
2,8 mois et qu'un tiers des patientes se plaignaient de troubles
du cycle après leur tentative F.I.V. avec retour à la normale en
3,6 mois. Les troubles allaient en augmentant avec la répétition
des stimulations de l'ovulation.
LES EFFETS A LONG TERME
Les risques éventuels à long terme ont fait l'objet de multiples
publications ces dernières années mais restent cependant mal
connus.
1) Risques de cancer du sein
Il existe des arguments théoriques pour supposer que la
stimulation de l'ovulation pourrait intervenir dans la genèse
des cancers du sein, arguments que l'on regroupe sous le terme
d'hypothèse oestrogénique: le cancer du sein est un cancer de la
femme, la castration ou les antioestrogènes ont une efficacité
prouvée, in vitro l'adjonction d'oestrogènes stimule la
croissance des cellules néoplasiques en culture, enfin on sait
que le risque de cancer du sein est diminué en cas de ménopause
précoce et augmenté en cas de puberté précoce ou de ménopause
tardive.
Par ailleurs les patientes qui subissent des
traitements de l'infécondité sont plus exposées que d'autres à
la découverte de cancer du sein pour plusieurs raisons:
augmentation de l'âge de la première grossesse et diminution de
l'allaitement chez ces femmes, et médicalisation de ces
patientes ce qui les conduit à une augmentation de fréquence des
mammographies et donc de la découverte de cancer du sein.
En pratique, aucune étude n'a montré d'augmentation des cancers
du sein après traitement de l'infertilité ou FIV. Schenker sur
950 patientes infertiles traitées n'a observé que 16cas de
cancer du sein (soit 1,7%) ce qui est la proportion observée
dans la population générale.
Braga et al ont comparé 2569 cas de
cancer du sein et 2588 cas contrôle et n'ont mis en évidence
aucune association significative entre cancer du sein et
traitement de l'infertilité.
Venn et al ont étudié 10358 patientes
infertiles, 5564 ayant reçu une stimulation de l'ovulation en
vue de FIV et 4794 n'ayant pas reçu de traitement, avec un suivi
de 1 à 15ans, ils n'ont pas observés d'augmentation des cas de
cancer du sein dans le groupe traité ni par rapport au groupe
non traité ni par rapport à la population générale.
Au total, à ce jour aucune étude n'a mis en évidence
d'augmentation du cancer du sein après stimulation de
l'ovulation . Au contraire, Lunenfeld a démontré une effet
bénéfique des inducteurs lorsqu'ils permettent d'obtenir une
grossesse.
2) Le cancer de l'endomètre
L'hyperoestrogénie d'origine endogène ou exogène est un facteur
de risque connu des hyperplasies et de l'adénocarcinome de
l'endomètre.
Cependant l'innocuité du traitement substitutif de la ménopause
est démontrée sous réserve d'un bon équilibre oestroprogestatif
et, la contraception combinée prise pendant 3ans semble diminuer
le risque de cancer de l'endomètre.
Trois cas d'hyperplasie adénomateuse de
l'endomètre dont l'une a dégénéré; viennent d'être rapportés
chez des patientes ayant subi une stimulation de l'ovulation par
Miannay et al.
L'une (l'adénocarcinome stade I) avait subi
21inséminations artificielles avec sperme de donneur (IAD) sous
clomifène-hMG ou hMG, l'autre 20 inséminations artificielles
avec sperme du conjoint sous citrate de clomifène et 14 IAD sous
clomifène-hMG, seule la 3ème n'avait subi que 2inséminations
avec sperme du conjoint.
Venn et al ont rapporté une augmentation non
significative de cancers de l'endomètre chez les femmes
infertiles traitées ou non (augmentation plus nette en cas
d'infertilité inexpliquée). Aucune autre publication n'a, à ce
jour, rapporté un effet néfaste des stimulations de l'ovulation
sur l'endomètre.
3) Le cancer du col de l'utérus
D'après Rossing et al sur une étude de 3837 femmes infertiles
traitées entre 1974 et 1985, le risque de cancer du col dans
cette cohorte est inférieur à celui observé dans la population
générale. Venn et al aboutissent à des conclusions du même
ordre: pas de différence entre la population générale et les
femmes infertiles traitées ou non pour les cancers invasifs et
moins de cancer in situ chez les patientes infertiles traitées
ou non.
4) Le cancer de l'ovaire
Plusieurs publications récentes ont évoqué un lien
possible entre inducteurs de l'ovulation et cancer de l'ovaire.
L'analyse de ce lien éventuel est toutefois rendue complexe du
fait des liens existant entre cancer de l'ovaire et infertilité.
Si l'hormonodépendance du cancer de l'ovaire reste discutée, il
est cependant admis que un certain nombre de facteurs de la vie
génitale influe sur le risque relatif de cancers de l'ovaire.
Une puberté tardive est associée à une diminution du risque
relatif de ce cancer, à l'inverse une ménopause tardive est
associée à une augmentation du risque relatif.
Les nulligestes ont un risque relatif supérieur à celui des
multipares, le risque relatif diminue avec le nombre de
grossesse tandis que les nulligestes ont un risque relatif qui
augmente avec la durée de vie sexuelle passée sans moyen
contraceptif. De plus le risque relatif s'abaisse chez les
femmes utilisant ou ayant utilisé la contraception orale.
De toutes les enquêtes sur les facteurs de risques hormonaux du
cancer de l'ovaire, il ressort que l'absence d'ovulation que ce
soit par grossesse ou par contraception diminue le risque de
survenue de cancer de l'ovaire.
Le risque de cancer de l'ovaire semble donc s'accroître pour
chaque femme avec son temps ovulatoire.
Plusieurs explications ont été avancées: rôle des oestrogènes,
rôle du taux des gonadotrophines, rôle des traumatismes que
constitue la rupture folliculaire [théorie de l'incessante
ovulation]. Tout se conjugue donc pour les femmes infertiles ou
ex-infertiles soit du fait même de leur infertilité plus
exposées que les femmes fertiles au risque de cancer de
l'ovaire.
Whittemore et al à partir de la compilation de 12 études cas
témoin, ont analysé les facteurs de risque de cancer de
l'ovaire. Dans 3 de ces études seulement l'infécondité était
citée et de ces 3 études, il ressort que le risque de cancer de
l'ovaire serait multiplié par 2,8 dans l'ensemble des femmes
traitées et par 27,0 chez les femmes restées nulligestes.
Cette publication a fait l'objet de nombreuses
réponses. En dehors des critiques statistiques faites à cette
étude, un certain nombre d'arguments sont fondamentaux.
Les médicaments utilisés pour le traitement de l'infécondité ne
sont jamais cités, et les seuls éléments dont on peut disposer
sont indirects: les cas ont été inclus dans l'étude entre 1977
et 1981, avec un age moyen de 53 ans.
Si on admet que ces femmes ont reçu un
traitement d'infertilité entre 25 et 40ans, cela signifie
qu'elles ont été traitées entre 1949 et 1968. Or la
commercialisation du clomifène et des hMG aux USA est
postérieure (clomifène: 1967, hMG: 1968).
On peut supposer que ces femmes ont reçu du
distilbène dont les autres effets néfastes sont bien connus ou
des gonadotrophines de jument gravides, mais ni clomifène, ni
des hMG! Autre élément rassurant, les patientes traitées pour
infertilité en 1949 et 1968 n'ont probablement jamais reçu de
contraception orale (première pilule commercialisée aux USA:
1959), contrairement à nos patientes actuelles, la candidate FIV
moyenne ayant 33,9 ans et 5,4 ans d'infertilité [FIVNAT, 1995],
ce qui laisse supposer 5 à 10 ans de contraception antérieure
.
Whittemore elle même, quelque temps plus tard, dans "une réponse
aux réponses" a écrit: ´an association which can occur by chance
or because of biaises in data does not necessarily indicate a
causal link .
La fédération internationale des sociétés de fertilité (IFFS) a
conclu qu'il était regrettable que cette étude sème le doute
tant chez les médecins que chez les patientes, qu'il fallait
entreprendre des études plus précises et plus exactes (ce qui
est en cours en France) et surtout qu'il était important de
rassurer les patientes soignées puisque même si les conclusions
de Whittemore et al s'avéraient fondées, le risque annuel
augmenté serait de moins de 1/5000 pour les femmes décidant de
suivre ce genre de traitement.
Une étude italienne comparant 195 cancers épithéliaux de
l'ovaire et 1339 cas controles vient au contraire de montrer
qu'il y avait moins d'utilisatrices de traitement de
l'infertilité dans le groupe des cancers de l'ovaire que dans le
groupe contrôle.
Plus récemment une enquête de Rossing et coll vient de
révéler une augmentation du risque de cancer de l'ovaire
border-line ou invasif liée au citrate de clomifène mais
uniquement chez les patientes ayant reçu 12 cycles de citrate de
clomifène.
Venn et al (25) comparant 5564femmes ayant
bénéficié de FIV avec stimulation de l'ovulation et 4794 femmes
n'ayant pas reçu de stimulation de l'ovulation (dont 6% de FIV
en cycle spontané) ont observé une augmentation non
significative des cancers de l'ovaire dans les 2groupes traité
ou non, augmentation qui devient significative en cas
d'infertilité inexpliquée mais toujours dans les 2 groupes avec
ou sans induction de l'ovulation.
Enfin Lunenfeld a innocenté les inducteurs de l'ovulation et mis
en exergue le rôle de l'infertilité dans les cancers de l'ovaire
et du sein. Cette étude porte sur 2632 femmes suivies pour
infertilité à Chaim Sheba entre 1964 et 1974, avec 2575 dossiers
exploitables. Le nombre de cancers attendus a été calculé en
appliquant le taux d'incidence annuel des cancers par âge, sexe
et ethnie. Il existe globalement chez ces patientes une
augmentation du risque relatif des cancers du sein, de l'ovaire
et de l'endomètre.
L'augmentation du risque relatif (RR) existe quelque soit la
cause de l'infertilité RR:4,2 dans les infertilités mécaniques;
4,1dans les stérilités masculines et 1,35 dans les infertilités
hormonales.
La conclusion de Lunenfeld est que l'absence involontaire de
maternité constitue un risque de cancers du sein et de l'ovaire,
et ce même chez les femmes non traitées hormonalement.
Seule fausse note dans ce concert plutôt rassurant l'étude de
Shushan et al qui conclut que les inducteurs de l'ovulation et
plus particulièrement les hMG peuvent augmenter le risque de
cancers épithéliaux de l'ovaire.
Cependant cette étude ne porte que sur 200
patientes présentant un cancer invasif ou border-line de
l'ovaire et surtout les auteurs eux même soulignent que ce lien
n'est peut être dû qu'à la durée de l'infertilité. Tout
récemment Bristow et Karlan ont tenté de faire une analyse
critique de toutes les données publiées sur cancer de l'ovaire,
induction de l'ovulation et infertilité. Ils concluent qu'une
association entre induction de l'ovulation et cancer de l'ovaire
n'indique pas nécessairement un lien de cause à effet et que
l'infertilité seule est un risque indépendant de cancer de
l'ovaire.
Toutes les études sans exceptions concluent avec la plus grande
prudence tant les liens entre cancer de l'ovaire et infertilité
semblent étroits et sur la nécessité d'étude plus vastes sinon
prospectives. Les recommandations de l'IFFS sont claires: les
patientes doivent être rassurées.
5 )La ménopause précoce
Les stimulations de l'ovulation répétées risquent-elles
d'induire un épuisement folliculaire? Les traitements inducteurs
permettent le plus souvent d'éviter l'atrésie folliculaire qui
habituellement conduit à l'élimination de plus de 90% des
follicules entrés en phase de croissance, et ne seraient donc
pas responsable d'épuisement folliculaire. Les ponctions
échoguidées en vue de FIV pourraient entraîner une fibrose
cicatricielle altérant les follicules primordiaux.
Barbarino et al ont démontré que les tentatives
répétées de FIV induisent l'apparition d'anticorps antiovaires,
et pour Cramer et al le nombre de cycles ovulatoires serait un
facteur prédictif de ménopause précoce. Malgré ces arguments
théoriques, à ce jour aucune étude n'a prouvé que la ménopause
survenait plus vite chez les patientes ayant été traitées pour
FIV. Seule constatation souvent faite dans les programmes FIV,
mais non publiée, les patientes de la quarantaine répondant mal
aux stimulations de l'ovulation et nécessitant une quantité très
importante de gonadotrophines, se plaignent souvent de troubles
du cycle après les FIV mais leur mauvaise réponse aux inducteurs
n'est-elle pas la preuve d'un état de préménopause préexistant
aux traitements inducteurs de l'ovulation?
Conclusion
Quelles sont les implications cliniques de nos (relatives)
incertitudes sur l'innocuité des inducteurs de l'ovulation et
des FIV et que dire aux patientes actuellement ?
Mis à part l'article de Whittemore, qui est par ailleurs revenue
sur ses dires, il n'y a aucune donnée réellement inquiétante,
sauf l'effet des 12 cycles de citrate de clomifène démontré par
Rossing et coll. Il est donc logique de rassurer les patientes,
mais d'éviter les inductions inutiles. En d'autres termes, il
faut induire l'ovulation à bon escient certes mais aussi savoir
rapidement passer à une thérapeutique plus active. Il ne devrait
plus exister de place pour 12 cycles de clomifène ou pour 20
IAD. Il faut aussi savoir arrêter les tentatives de FIV...
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